文献解读丨小檗碱，改善动脉粥样硬化症机制解析 : shimadzu ssl-凯发k8国际首页登录
心血管疾病（cvd）是目前全球的头号死因，每年死于心血管疾病的人数多于任何其它死因，而动脉粥样硬化（as）是cvd的病理基础，是累及弹力型动脉（主动脉及其一级分支）和弹力肌型动脉（冠状动脉、脑动脉等）一类常见血管疾病。as的发病有多种危险因素和分子机制，如高血脂或高血糖、局部或全身炎症反应等。近年来，越来越多的证据表明，肠道菌是as发展和恶化的影响因素。
近期，中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室王琰教授/蒋建东院士团队与吉林大学心血管中心佟倩教授进行合作研究，首次阐明了小檗碱（bbr）以维生素样的作用下调肠道菌胆碱-tma-tmao代谢通路而改善动脉粥样硬化症的分子机制。
berberine treats atherosclerosis via a vitamine-like effect down-regulating choline-tma-tmao production pathway in gut microbiota.signal transduction and targeted therapy.
1、靶点的发现: 抑制肠道菌tmao的生成
三甲胺（tma）是一种肠道菌衍生的代谢产物；肠道菌通过分解摄入的红肉或动物内脏中的膳食磷脂酰胆碱/胆碱、左旋肉碱或甜菜碱而生成。被吸收入血的肠道tma被黄素单加氧酶家族成员（例如肝脏中的黄素单加氧酶3，fmo3）进一步转化为三甲胺-n-氧化物（tmao），促进了动脉粥样硬化斑块形成。最新研究表明，与传统的危险因素不同，tmao是as的独立预测因子和促进剂。事实上，tmao通过多种机制加重as，包括增强对泡沫细胞形成的作用、血小板高反应性和血栓形成风险，直接激活炎症反应和干扰胆固醇的反向转运，因此，抑制肠道菌tmao的生成被认为是干预as疾病发生发展潜在的新靶点。
2、维生素样作用：下调胆碱-tma-tmao代谢通路
图1 小檗碱代谢物 （dhbbr）抑制肠道菌胆碱tma裂解酶（cutc）的机制
3、临床试验： 作用于肠道菌nr-cutc/cutd-fmo酶系改善动脉粥样硬化
该研究也进一步开展了21个高脂血症伴动脉粥样硬化患者口服bbr的临床试验，结果表明口服bbr四个月后斑块评分减少了3.2% （p < 0.05），其粪便和血中tma 和tmao 含量分别降低了38%和29%（粪便：p < 0.05； p < 0.05）， 及37%和35%（血：p < 0.001； p < 0.05）。结果证实，bbr可能作用于肠道菌cutc/cutd 及fmo/fad并以维生素样的作用方式减少肠道菌tmao的生物合成，从而改善动脉粥样硬化症。本研究首次发现小檗碱通过作用肠道菌nr-cutc/cutd-fmo酶系改善动脉粥样硬化的药效及分子机制，并通过临床试验得到验证。该研究对天然药物（难吸收）体内代谢及分子药理的研究具有广泛的意义和重要的科学价值。
该研究成果在国际著名期刊signal transduction and targeted therapy（信号传导与靶向治疗）在线发表，中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-i2m-3-011，2021-i2m-1-007）、nsfc（81573493，82173888）和"创新药物非临床药物代谢及pk-pd研究"北京市重点实验室（z141102004414062）等资助了该研究。
使用仪器：岛津液相色谱质谱联用仪lcms-8050
- uf scanning 高灵敏度×高速扫描 30,000 u/sec
- uf switching 高灵敏度×高速正负极切换 5msec
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作者简介：
王琰，博士，研究员，博士生导师，现任中国医学科学院药物研究所"创新药物非临床药物代谢及pk/pd 研究"北京市重点实验室主任、药物代谢室副主任。同时，兼任中国药学会药物分析专业委员会副主任委员，中国药理学会药物代谢专业委员会副主任委员，北京药理学会药物代谢专业委员会主任委员，《药学学报》及acta pharm sin b、《中国药学杂志》、《药物分析杂志》、《中草药》等期刊编委。 她长期从事药物代谢、药动学与药物分析研究，创新地构建肠道菌与天然药物相互作用的关键技术并以此阐明基于肠道菌的药物代谢转化及分子机制，她的团队是我国最早开展肠道菌与药物相互作用及药理学意义的团队之一。目前她牵头（负责）50余项课题，参加 6 项新药研制，申请及授权专利 近20 项，发表论文100 篇（最高影响因子>38），主编了《肠道菌与药物代谢》专著。